研究题目：晚期消化道肿瘤小分子靶向药物联合治疗现状分析

发起人：北京康盟慈善基金会 研究起止时间：2022年3月-2022年10月 报告日期：2023年01月

 

 

机密

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1 前言 

1.1项目研究结果总览

1.2项目肠癌临床数据分析

1.3项目胃癌临床数据分析

2 统计方法

3 研究结果 

3.1人群数量分析

3.2人群基线特征 

3.3小分子抗血管生成药物使用情况

3.4小分子抗血管生成药物安全性和有效性

3.5参研医生及医院分析 

4 项目成果及预期规划 

5 参考文献 

  

 

1 前言

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）和胃癌（gastric carcinoma）是常见的消化系统恶性肿瘤，发病率和死亡率均呈上升趋势，国家癌症中心最新统计数据显示^［1］，我国结直肠癌、胃癌的新发人数分别为所有新发恶性肿瘤的第二、三位，胃癌死亡人数居所有恶性肿瘤死亡人数的第三位，而结直肠癌位居第四，医疗支出高且防控态势严峻，伴随着我国日益严重的人口老龄化，恶性肿瘤的负担还将上升。

目前，虽然化疗仍是晚期结直肠癌的主要治疗方式，但是随着靶向治疗和免疫治疗的加入，晚期结直肠癌的生存取得了突飞猛进的提升。贝伐珠单抗和西妥昔单抗作为两个在结直肠领域较为重要的靶向药物，通常联合化疗用于一、二线治疗，在晚期结直肠癌治疗中发挥了重要作用，经一二线标准治疗后复发的ｍCRC患者，仍有良好的体能状态，推荐瑞戈非尼、呋喹替尼等三线治疗^［2，3］。PD-1抑制剂能阻断PD-1:PDL通路，促进T细胞功能恢复，提高免疫应答，实现抗肿瘤，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是此类单抗的代表，日本学者公布一个Ⅰb期试验结果，瑞戈非尼联合纳武单抗用于治疗MSS结肠癌患者，中位PFS7.9个月^［4］。近期发布的呋喹替尼联合信迪利单抗的Ib/II期研究表明：呋喹替尼5mg服用二周停药一周的服药方案联合信迪利单抗，将pMMR/MSS型晚期肠癌人群的ORR提升至20%，中位无进展生存期提升至6.9个月，中位总生存期提升为20个月，3级以上不良反应可控可管理^［5］。

国务院印发的《健康中国行动（2019-2030年）》已将肿瘤防治确定为重大疾病防控的行动之一，并将“提升癌症5年生存率，全面降低癌症死亡率，推广癌症诊疗规范，提升患者生存质量”作为行动指南，提出“到2022年和2030年，总体癌症5年生存率分别不低于43.3%和46.6%”的行动目标^［6］。为更进一步了解真实世界中，晚期消化道恶性肿瘤患者小分子靶向药物联合免疫治疗药物的临床使用现状，更好推动该领域诊疗进程及药物使用规范，提高肿瘤患者5年生存率，北京康盟慈善基金会设立了“卫生健康发展促进项目—晚期消化道肿瘤小分子靶向治疗研究专项”。

1.1项目研究结果总览

该项目于2022年3月开始，截止2022年10月，共征集2828例患者数据（包括肠癌和胃癌,分别按肠癌2个阶段和胃癌3个阶段数据收集），其中2518例为有效临床数据，临床数据分布于全国29个省份（省、自治区直辖市）175个城市，其中肠癌临床数据2318例，胃癌临床数据200例。肠癌临床数据中男性占比61.00%，女性占比39.00%，50～70岁占比为62.47%，符合中国肠癌发病特征；胃癌临床数据中男性占比69.50%，女性占比30.50%，50～70岁占比为61.0%，符合中国胃癌的发病特征。

95.19%的临床数据报告不良反应，所有临床数据在治疗周期内未出现因无法耐受严重不良反应而提前结束治疗。最常见（发生率≥20%）的不良反应为手足综合征（40.7%）、高血压（32.80%），各不良反应在联合免疫和联合化疗方案中发生率均较接近，单药治疗方案不良反应发生率较低，为33.77%。没有严重不良反应出现，安全性可控。

1.2项目肠癌临床数据分析

临床前研究显示小分子抗血管生成药物能竞争结合酪氨酸激酶催化区域的多个靶点，阻断信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖浸润及转移等。《CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐小分子抗血管生成药物（如呋喹替尼和瑞戈非尼等）用于晚期结直肠癌的三线治疗。本项目征集的2318例肠癌临床数据中，Ⅲ期、Ⅳ期患者占比分别为30.59%、55.31%，临床数据普遍存在转移（97.84%），最常见转移部位为肝脏（占所有的转移部位的62.92%），其次为肺脏（21.87%），大部分临床数据有良好的体能状态，90.12%的临床数据ECOG评分≤1分，有78.69%临床数据为三线治疗。小分子抗血管生成药物治疗方案中，有68.25%的临床数据为联合免疫治疗，姑息三线及四线治疗使用该方案占比较高；31.67%的临床数据为联合化疗，围术期及姑息一二线较常使用。截止数据收集时间观察肠癌临床数据疗效评估结果，三线治疗临床数据(1824例，占总临床数据数78.69%)中约29.00%提交第2阶段（529例，治疗至少6周期）数据，该数据有效性分析显示：联合免疫方案ORR为21.13%，DCR为94.96%，联合化疗方案ORR为40.63%，DCR为96.88%；其余治疗线数由于样本量较小，待更多数据收集完成后进行统计分析。

1.3项目胃癌临床数据分析

目前CSCO胃癌指南中将小分子抗血管生成药物推荐在晚期三线使用，在晚期一二线及围术期的探索正在进行中，如呋喹替尼和紫杉醇联合疗法二线治疗胃癌的Ib/II期结果显示^［7］，其客观缓解率（ORR）为25.9%，疾病控制率（DCR）为66.7%，中位生存期为8.5个月，中位无进展生存期为4.0个月。呋喹替尼与紫杉醇联合疗法治疗晚期胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌的Ⅲ期临床研究初步结果显示，无进展生存期取得具有统计学意义的显著改善，客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和延长缓解持续时间（DOR）在内的次要终点亦均观察到具有统计学意义的显著改善。本项目征集200例晚期胃癌临床数据，临床数据普遍存在转移（99.00%），最常见转移部位为肝脏（占所有的转移部位的39.90%），其次为腹膜（30.81%）。Ⅲ期、Ⅳ期患者占比分别为26.50%、48.50%；大部分临床数据有良好的体能状态，88%的临床数据ECOG评分≤1分。小分子抗血管生产药物较多用于二线治疗（51.5%），其次三线治疗（31.00%）和一线治疗（12.5%）。常见治疗方案中单药治疗（42%），其次是联合化疗（30%）和联合免疫治疗（28%）。截止数据收集时间观察胃癌临床数据疗效评估结果，二线治疗临床数据(103例，占总临床数据数51.5%)中约36.89%提交完整3个阶段数据（38例，治疗至少3～4个周期），该数据有效性分析显示：单药治疗方案24例，ORR为29.17%，DCR为100.00%；联合免疫方案9例，ORR为22.22%，DCR88.89%；联合化疗方案5例，ORR为60%，DCR为100%；但由于样本量有限，待更多数据收集完成后做进一步分析。

2 统计方法

(1)采用SAS 9.4软件分析；

(2)连续变量采用均值、标准差、中位数、最小值和最大值进行描述，计数和等级资料采用频数和百分比进行描述。

3 研究结果

3.1人群数量分析

研究共征集2828例消化道肿瘤小分子抗血管生成药物治疗数据，根据信息完整性共审核通过2518例，其中肠癌2318例（92.05%），胃癌200例（7.94%）。

 

图1-1符合条件临床数据瘤种分析

 

图1-2肠癌各阶段提交临床数据情况分析

 

图1-3胃癌各阶段提交临床数据情况分析

3.2人群基线特征

3.2.1肠癌临床数据基线特征

2318例肠癌临床数据中， 61.00%为男性，39.00%女性（表2-1）；年龄在23～95岁，平均年龄为59.34岁，主要集中在40～70岁（表2-2，图2-1），符合中国肠癌发病特征。

表2-1肠癌患者性别分析

 

表2-2肠癌患者年龄分析

 

图2-1肠癌临床数据年龄分层

根据TNM分期，有55.31%的临床数据诊断为Ⅳ期，30.59%诊断为Ⅲ期，Ⅰ期和Ⅱ期的临床数据较少（图2-2），临床数据普遍存在转移（97.84%），最常见转移部位为肝脏（占所有的转移部位的62.92%），其次为肺脏（21.87%），而后依次为腹膜、盆腔及其他（图2-3）。大部分临床数据有良好的体能状态，25.67%的临床数据ECOG评分为0分，64.45%的临床数据ECOG评分为1分，8.63%临床数据ECOG评分为2分（图2-4）。

  

图2-2肠癌临床数据肿瘤分期

  

图2-3肠癌临床数据转移部位分析

 

图2-4肠癌临床数据 ECOG评分

3.2.2胃癌临床数据基线特征

200例胃癌临床数据中，69.50%为男性，30.50%女性（表2-3）；年龄在25～86岁，平均年龄为61.36岁，主要集中在50～70岁（表2-4，图,2-5），男女比例及年龄分布与我国胃癌发病趋势相似。

表2-3胃癌临床数据性别分析

 

表2-4胃癌临床数据年龄分析

图2-5胃癌临床数据年龄分层

根据TNM分期，有48.50%的临床数据诊断为Ⅳ期，26.50%诊断为Ⅲ期，19.50%诊断为Ⅱ期Ⅰ期临床数据较少（图2-6），临床数据普遍存在转移（99.00%），最常见转移部位为肝脏（占所有的转移部位的39.90%），其次为腹膜（30.81%），而后依次为肺及其他，极少数临床数据存在多部位转移（图2-7）。大部分临床数据有良好的体能状态，26.50%的临床数据ECOG评分为0分，61.50%的临床数据ECOG评分为1分，12.00%临床数据ECOG评分为2分（图2-8）。

 

图2-6胃癌临床数据肿瘤分期

 

图2-7胃癌临床数据转移部位分析

  

图2-8胃癌临床数据 ECOG评分

3.3小分子抗血管生成药物使用情况

3.3.1肠癌临床数据小分子抗血管生成药物使用情况

2318例肠癌临床数据完成第1阶段治疗，使用小分子抗血管生成药物治疗的三线治疗为主占78.69%，其次为二线占9.19%，四线占5.39%（图3-1），小分子抗血管生成药物治疗方案中以联合免疫治疗最多占68.25%，其次为联合化疗占31.67%，极少数联合其他治疗（图3-2）；联合免疫治疗方案中最常见药物为信迪利单抗80.03%（图3-3））；小分子抗血管生成药物给药方案，最常用剂量为最常用治疗方案为5mg每天，用2周停1周，3周为一个治疗周期，占比46.16%；其后依次为4mg治疗方案占26.27%，3mg治疗方案占14.5%，其他剂量13.70%（图3-4）。

 

图3-1肠癌临床数据治疗线数分析

 

图3-2肠癌临床数据小分子TKI使用方案

图3-3肠癌临床数据联合化疗（左）和联合免疫（右）药物情况分析

 

图3-4肠癌临床数据小分子TKI给药方案

比较肠癌临床数据小分子TKI各治疗线数治疗周期及治疗方案情况，姑息三线联合免疫治疗方案最多，占比为56.73%，且提交第2阶段比例占比为32.09%（表3-1）

表3-1肠癌临床数据不同治疗线数小分子TKI治疗方案

 

3.3.2胃癌患者小分子抗血管生成药物使用情况

胃癌审核通过200例完整临床数据，小分子抗血管生成药物治疗以二线治疗为主（51.5%），其后依次为三线治疗（31.00%），一线治疗（12.5%），少数为其他治疗（图3-5）。治疗方案以单药为主，占42.00%；其次是联合化疗和联合免疫治疗分别占30.00%和28.00%（图3-6）。 联合免疫治疗方案中最常见药物为信迪利单抗占89.19%，联合化疗方案中常见联合药物为紫杉醇/多西他赛/伊立替康，占43.59%（图3-7）；小分子抗血管生成药物最常用方案为：联合化疗推荐方案为4mg每天一次，用3周停1周，28天为一个治疗周期，提交临床数据中4mg最常见占50.00%，其次是5mg占33.33%；联合免疫推荐方案为5mg每天一次, 用2周停1周，21天为一个治疗周期，常用剂量为5mg占44.64%，4mg占30.36%（图3-8）。

 

图3-5胃癌临床数据治疗线数

图3-6胃癌临床数据小分子TKI使用方案

 

图3-7胃癌临床数据联合免疫（左）和联合化疗（右）药物情况分析

 

图3-8胃癌临床数据小分子TKI联合化疗（左）和联合免疫（右）给药方案分析

比较胃癌临床数据小分子TKI各治疗线数、治疗周期及治疗方案情况，二线单药治疗方案最多，占21.00%，且提交第3阶段比例占比为57.14%（表3-2）。

表3-2胃癌临床数据不同治疗线数小分子TKI治疗方案

 

3.4小分子抗血管生成药物安全性和有效性

3.4.1总体临床数据不良反应

2518例肠癌和胃癌患者中，不良反应发生率为95.19%，最常见的不良反应为手足综合征（40.07%），其次为高血压（32.8%），蛋白尿（11.4%），出血（1.03%），发生率低于1%的不良反应为伤口愈合延迟（0.2%），其他不良反应（9.69%）（图4-1）。

 

图4-1药物相关不良反应

3.4.2肠癌临床数据不良反应

肠癌临床数据使用小分子TKI药物最常见的不良反应为手足综合征，发生率分别为42.32%、其次为高血压，分别为33.82%，随后为蛋白尿，分别为12.25%，出血和伤口愈合延迟在两用药阶段均较少见（图4-2）。

 

图4-2肠癌临床数据药物相关不良反应

各不良反应在两小分子TKI使用方案（联合免疫和联合化疗）中发生率均较接近，两治疗方案中较常见的仍为手足综合征（44.18%，38.42%）和高血压（31.98%，37.74%），随后为蛋白尿，而出血和伤口愈合延迟的发生率均低（图4-3）。

 

图4-3肠癌临床数据各小分子TKI使用方案的不良反应发生率分析

3.4.3胃癌患者不良事件

胃癌临床数据不良反应率为39.5%，常见的为高血压和手足综合征，其余的不良反应发生率都较低，如蛋白尿、出血（图4-4）。

 

图4-4胃癌临床数据药物相关不良反应

各不良反应在不同小分子TKI使用方案（单药、联合免疫和联合化疗）中发生率有差异，单药治疗66.23%的临床数据未发生不良反应，发生率最低，联合免疫和联合化疗未发生不良反应临床数据分别占37.93%和50.0%，较常见的不良反应为高血压，随后为手足综合征（图4-5）。

图4-5胃癌临床数据各小分子TKI使用方案的不良反应发生率

3.4.4小分子抗血管生成药物有效性

截止至数据统计日期，肠癌2318例临床数据中已有601例临床数据提交第2阶段数据（至少完成4～6个治疗周期），三线治疗临床数据占比较高，对该部分数据进行有效性分析结果显示：联合免疫方案298例，ORR为21.13%，DCR为94.96%；联合化疗方案64例，ORR为40.63%，DCR为96.88%（表4-1）；对未提交第2阶段的1717例临床数据（至少完成2～3个治疗周期）进行有效性分析，其中三线治疗临床数据1212例，其有效性分析结果显示：联合免疫方案832例，ORR为88.34%，DCR为97.47%；联合化疗方案380例，ORR为89.21%，DCR为96.84%（表4-2），因数据收集时间限制，截止到数据统计阶段仍有部分第1阶段临床数据未进入到第2阶段。

表4-1肠癌第2阶段三线治疗临床数据疗效评估

 表4-2肠癌第1阶段三线治疗临床数据疗效评估

截止至数据统计日期，胃癌200例临床数据中已有78例临床数据提交第3阶段数据（至少完成3～4个治疗周期），二线治疗临床数据38例占比较高（48.72%），对该部分数据进行有效性分析结果显示：单药治疗方案24例，ORR为29.17%，DCR为100.00%；联合免疫方案9例，ORR为22.22%，DCR为88.89%；联合化疗方案5例，ORR为60%，DCR为100%（表4-3）。因数据收集时间限制，截止到数据统计阶段仍有部分第1阶段临床数据未进入到第2阶段。

表4-3胃癌第3阶段二线治疗临床数据疗效评估

3.5参研医生及医院分析

全国有29个省份（省、自治区、直辖市）175个城市825家医院的1137位医生参加该项目，副主任医师职称以上占比66.49%（图5-1），医生及医院数量较多的省份为江苏、安徽、河南、河北、广东（图5-2）。

 

图5-1研究医生职称构成

 

图5-2各省份医院及医生数量

4 项目初步成果及近期规划

本项目影响范围广，覆盖全国29个省份（省、自治区、直辖市），825家医院，共有1137位医生参与本项目。

在2022年3～10月共计成功入组2518例临床数据，初步分析结果显示小分子抗血管联合治疗方案在肠癌三线应用较为常见，尤其是联合免疫治疗；根据实际临床情况参与医生也会在姑息一二四线及围手术期使用小分子抗血管生成药物联合治疗，联合化疗方案较为常见。对肠癌临床数据中样本量较大的三线治疗临床数据进行有效性分析，结果显示：联合化疗方案客观缓解率略优于联合免疫方案，ORR分别为40.63 %和21.13%；但疾病控制率相似，DCR分别为96.88%和94.96%。小分子抗血管联合治疗方案胃癌临床数据样本量有限，其中二线治疗占比较高，根据已提供3个阶段完整数据的二线治疗临床数据进行有效性分析，结果显示：单药治疗方案ORR为29.17%，DCR为100.00%；联合免疫方案ORR为22.22%，DCR为88.89%；联合化疗方案ORR为60%，DCR为100%。由于观察时间有限，部分数据未进入到下一个治疗阶段会影响整体数据结果。

更多数据正在进一步收集中，项目计划扩大到6500例，完成后再做进一步总结报告。

5 参考文献

[1] Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Hongmei Zeng, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[EB/OL]. （2022-2-27）[2022-12-27]. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667005422000047.

[2]中华医学会肿瘤学分会．中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）[J].中国实用外科杂志，2020，40(6)：601-625.

[3]陈邓林，盛莉，王琳．呋喹替尼与瑞戈非尼三线治疗亚裔晚期结直肠癌疗效与安全性的调整间接比较[J]．临床肿瘤学杂志，2019,24(10):919-924.

[4] Fukuoka S， Hara H， Takahashi N，et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer：An Open Label，Dose Escalation，and Dose⁃Expansion Phase Ib Trial（REGONIVO，EPOC1603）［J］. J Clin Oncol，2020，38（18）：2053-2061.

[5]Ye Guo,Weijie Zhang,Jieer Ying, et al. Phase 1b/2 trial of fruquintinib plus sintilimab in treating advanced solid tumours: The dose-escalation and metastatic colorectal cancer cohort in the dose-expansion phases.[EB/OL].（2023-1-9）[2023-01-13]. https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(22)01792-0/fulltext.

[6]中华人民共和国国务院. 健康中国行动（2019—2030年）[EB/OL].（2019-7-15）[2022-12-27]. http://www.gov.cn/xinwen/2019-07/15/content_5409694.htm.

[7]Yang Zhang, Zi-Xian Wang, Lin Shen, et al. A phase Ib/II study of fruquintinib in combination with paclitaxel as the second-line therapy for advanced gastric cancer.[EB/OL].（2022-11-4）[2023-01-13]. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12379.